关键词：TopomerCoMFA；三维定量构效关系；R基团；Topomersearch；苯基噻唑酰肼；Tau蛋白抑制剂
摘 要：对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究,建立了拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型,获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976,0.603和0.795,估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778.使用ZINC化合物数据集作为结构片段源,通过三维定量构效关系(3D-QSAR)模型搜索具有特定活性贡献的R基团.以样本中活性最高的1号分子过滤,R1和R2贡献值均提高了20％的片段分别有9个与2个.以此交替取代1号样本的R1与R2,得到18个新颖化合物并预测其活性,其中的15个预测活性值优于模板分子.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,所设计的分子为阿尔茨海默病(AD)药物的研发提供了新的候选物.