中国创新生物药企渐趋成熟。近日，香港联合交易所（下称联交所）上市创新药企百济神州有限公司（06160-B.HK，下称百济神州）发布公告称，经联交所批准，该公司不再适用联交所生物科技公司上市规则，这意味着百济神州成为港股首家由未盈利生物科技公司转为普通上市公司的企业。

　　百济神州于2018年8月8日作为未盈利生物科技公司在香港上市，这是继2016年该公司在美国纳斯达克公开发行后的再度上市。该公司港股上市发售价格108港元/股，上市当天破发。不过，在和清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜的一场对话中，有着顶尖生物科技投资人之称的Robert Nelsen为当年与百济神州失之交臂而表示遗憾。他是ARCH Venture Partners 的联合创始人兼董事总经理，三十年来参与创建的100多家初创公司中，有21家市值超过10亿美元。（参见“他曾投注CAR-T、基因编辑技术、Illumina，下一个热点什么？"）

　　2017年底，联交所拓宽上市制度，允许未盈利生物科技发行人在一定条件下于主板上市。2018年下半年起，包括歌礼制药、百济神州、信达生物、君实生物、康希诺生物在内的十数家内地生物制药企业通过该制度在联交所上市。

　　未盈利生物科技公司受到一定限制。根据联交所上市规则，已上市生物科技公司须在半年报和年报中披露研发活动详情，未经批准不得进行收购、出售、主营业务活动变更等重大变动，且股份名称结尾须以“B"字为标识。

　　联交所同时规定，生物科技公司可以提出申请，不适用生物科技公司规则。百济神州公告称，该公司前三个财年的管理层和最近一个财年的拥有权、控制权均维持不变；截至2019年6月27日市值超过580亿港元，超过联交所40亿港元规定；同时，2018年该公司收入达1.31亿美元（约合10.22亿港元），超过联交所5亿港元规定，符合联交所主板上市规则“市值/收益测试"要求，因而得到联交所批准。

　　不适用生物科技公司规则影响如何？百济神州表示，该变动对公司普通股现有股票并无影响，公司股份名称不再标记“B"。一位医药投资人士告诉财新记者，从生物科技公司转为普通公司，企业可能受到更多投资基金关注和覆盖。

　　“我们在香港联交所上市的目标之一是为接触更多的投资者，这项批准有助于我们朝着这一目标更进一步。"百济神州董事长、联合创始人兼首席执行官欧雷强表示。

　　经过近十年发展，中国创新生物药企开始进入商业化阶段。2018起，歌礼制药、信达生物、君实生物等创新公司均有产品获批上市，而百济神州产品线中的BTK（酪氨酸激酶抑制剂）小分子抑制剂Zanubrutinib（泽布替尼）、PD-1肿瘤免疫药物替雷利珠单抗均已提交上市申请。

　　“我们期待即将到来的泽布替尼和替雷利珠单抗的获批和产品发布能带来额外的收入机会，继续推动百济神州作为一家生物技术公司的成长。"欧雷强表示。

　　商业化不仅为生物药企带来预期收入，随之也将改变生物药企仅以研发作为重点的竞争格局。转为港股普通上市公司后，百济神州准备好了吗？

国产创新药瞄准全球市场

　　百济神州于2010年在北京成立，是一家新型抗肿瘤药物研发、生产和销售公司，其业务主要包括创新药物研发，同时通过获得国外药企授权，在中国进行药品销售。

　　百济神州的发展与全球市场紧密相连，曾先后两次在登陆全球资本市场。2016 年，百济神州在美国纳斯达克上市，募得 1.58 亿美元资金。伴随产品研发进展，2018 年百济神州又在港股上市交易，IPO 募资9.03亿美元，其首次公开发行计划显示，将募集资金的各32.5%用于 Zanubrutinib和替雷利珠单抗，另有10%用于PARP抑制剂Pamiparib研发。

　　上述产品为百济神州管线中的接近商业化产品。根据百济神州官网，Zanubrutinib为小分子淋巴瘤治疗药物，替雷利珠单抗为PD-1肿瘤免疫药物，Pamiparib为实体瘤PARP小分子抑制剂，另外百济神州还有小分子激酶抑制剂Lifirafenib等在研药品。此外，百济神州还与美国新药研发企业新基公司达成合作，拥有后者的多发性骨髓瘤药物来那度胺、乳腺癌药物注射用紫杉醇白蛋白颗粒ABRAXANE和注射用阿扎胞苷三个药物在中国的独家销售许可。

　　百济神州被认为是中国研发投入最多的制药企业。根据财报，2016-2018年该公司研发费用分别为0.98亿美元、2.69亿美元和6.79亿美元。相比之下，A股市值前列的恒瑞医药2018年研发费用为26.7亿元，复星医药研发费用为14.8亿元。

　　百济神州首席财务官梁恒在 2019 年初香港投资者大会上解释，由于 3 个药品处于临床晚期，公司正处于投资高峰。

　　巨额研发投入下，百济神州成立至今仍处亏损状态。公开资料显示，2016-2018年百济神州亏损分别达1.19亿元、0.96亿元和6.74亿元，来源于代理销售药品的营业收入分别为107万美元、2.55亿美元和1.98亿美元。2019年亏损持续，第一季度财报显示，百济神州净亏损约1.68亿美元，同比扩大59.9%，营收达7783.3万美元，同比增长139%。

　　伴随产品商业化进程加速，百济神州或迎来业绩转变。目前，Zanubrutinib和替雷利珠单抗已递交上市申请，其中，Zanubrutinib于2018 年在中国递交了套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病两个适应证的新药上市申请，并获得药审中心优先审评资格，该药物还于 2019 年初获得美国 FDA 突破性疗法认定，被认为有望获得美国FDA 新药加速审评。替雷利珠单抗同样于 2018年 8 月在中国递交新药上市申请，用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

　　事实上，百济神州从研发开始就在全球市场布局。Zanubrutinib和替雷利珠单抗均在全球开展临床试验，百济神州高级副总裁、中国开发负责人汪来2019 年初曾对财新记者介绍，百济神州目前全球临床团队达 700 多人，其中美国团队有300多人。

　　海外市场受到创新药企重视，源于中外药品定价和支付体系不同，创新药往往在美国等海外市场能获得更高定价。“尽管中国市场很大，但是国际市场更大。"百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨曾在 Zanubrutinib 获得美国突破性疗法认证时对财新记者表示，百济神州会加快进入国际市场的步伐，在商业化方面，百济神州选择在美国自建商业团队，主要领导已经上岗，并在其他市场寻找合作伙伴。

　　2017年，百济神州还曾与新基公司达成合作，将替雷利珠单抗实体瘤适应证在美国、欧洲、日本及亚洲以外世界其他地区开发和商业化权利独家授予后者，不过，百济神州于2019 年6月收回上述权益，原因在于另一药企巨头百时美施贵宝（BMS）于年初宣布以 740 亿美元价格对新基公司进行收购，而BMS 研发的 PD-1 药物Opdivo与替雷利珠单抗将产生竞争关系。

面临更大挑战

　　商业化的临近代表着百济神州将走向更为成熟的阶段，然而，走向市场的中国创新药将面临更多重的真实挑战。

　　事实上，百济神州趋近商业化产品并非首创新药，上市后将面临同类产品竞争。以替雷利珠单抗为例，默沙东生产的Keytruda和BMS生产的Opdivo已在包括中国在内的全球多个市场销售，正在进行中的临床试验多达 200 余项，在中国市场，君实生物、信达生物和恒瑞医药生产的 PD-1 药物也均获批上市，最低价格仅需每年 9.36 万元。

　　在上述药品中，替雷利珠单抗和信达生物生产的信迪利单抗竞争更为直接，适应证均为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。在包含 92 例患者的临床试验中，信迪利单抗客观缓解率达 80.4%，其中 33.7%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为 97.9%，中位随访时间 10.5 个月。替雷利珠单抗临床试验则显示，在中位随访时间 7.85 个月的条件下，该药物对 70 例患者的客观缓解率达 85.7%，完全缓解率61.4%。

　　百济神州高级副总裁、中国临床开发负责人汪来在 2019 年初香港的投资者大会上介绍，目前替雷利珠单抗有 12 个适应证正在推进，包括中国和全球的注册性临床试验。

　　另一产品Zanubrutinib同样面临市场压力。Zanubrutinib在中国申请用于治疗至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）以及复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），在美国或突破性疗法认定的适应证仅为MCL。

　　事实上，Zanubrutinib在中国的市场空间有限。财新记者了解到，MCL、CLL/SLL在全球属于罕见病范畴，在中国尚未被纳入罕见病目录，也缺乏确切流行病学调查数据。根据《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，MCL约占非霍奇金淋巴瘤的5%-10%，后者是淋巴瘤的一种主要类型，年发病率约为 6/10 万人。CLL/SLL发病率同样缺乏权威统计，预计发病率约 0.27/10 万人。

　　此外，Zanubrutinib上市后还将面临同类药物直接竞争。由强生和Pharmacyclics合作研发的全球首个 BTK 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）分别于 2013 年和 2017 年在美国和中国市场上市，此外，阿斯利康生产的阿卡拉布替尼（Acalatrutinib）也于2017 年在美国获批上市。2018 年财报显示，伊布替尼销售额达 62.05 亿美元，阿卡拉布替尼销售额则为 0.62 亿美元。

　　临床试验数据显示，Zanubrutinib在一些疾病中疗效由于同类药物。一项纳入26 例 MYD88 野生型华氏巨球蛋白血症患者的全球多中心随机开放III期临床试验显示，Zanubrutinib通过与伊布替尼头对头试验，在中位随访 12.2 个月情况下，客观缓解率为 80.8%，MRR（部分缓解或更好）达 53.8%。不过，两种药品的疗效对比仍需更多临床数据支撑。

　　“通常，第二个和第三个进入市场的药物所占的份额大约是30%和10%，第一个可能会占到 50%-60%，即使是 10%，带来的价值也不小，如果是 best-in-class（同类最优），市场份额还会有所上升。"汪来在2019年初接受财新记者采访时表示。目前，全球共有超 20 家企业有 BTK 抑制剂在研，其中中国企业恒瑞医药、人福医药均有相关研究。

　　除了同类产品的市场经常，创新药企还必须在产品上市前做好商业化准备。2018 年 5 月，原辉瑞大中华区总裁吴晓滨加入百济神州，任职中国区经理兼公司总裁，这被认为是百济神州加强商业运作能力的重要举措。

　　吴晓滨在香港投资者大会上介绍，百济神州商业团队在持续增长中，目前有超过 600 人的肿瘤领域商业化团队，预期将持续增长至千人。此外，他表示，借助此前销售新基产品经验，百济神州建立了自己的市场准入和商业网络，在不同层面与不同利益相关者形成交流互动。

　　此外，产能将成为百济神州药品上市后的重要考验。目前，百济神州已经在苏州建成1.1万平方米生产基地，用于小分子化药生产。此外，其用于大分子生物药生产的广州基地仍处于建设当中。