有抗癌“神药"之称的Opdivo在日本曝出出现严重临床不良反应的情况。这对中国患者意味着什么？

　　该药在国内常被称为“O药"，作为全球肿瘤免疫治疗药物中的明星药，是第一款获批上市的PD-1/PD-L1抗体药物，由美国百时美施贵宝和小野药品合作生产。但共同通讯社5月9日披露Opdivo出现“垂体功能障碍"这一严重副作用，已有11名患者在使用该药后引发脑部疾病，其中1人死亡。

　　此类药物过去就曾引起严重副作用，研究者也提出其药效或许并不明确，应尽快找到应对不良反应的方法，但市场热情却从未减退。

　　对此次事件，百时美施贵宝方面称，中国目前尚未出现日本此次上报的不良反应。中国公司相关负责人向财新记者表示：“总体而言，相较于化疗，肿瘤免疫治疗的安全性及耐受性良好。"但中国没有发现日本类似情况，是否源于监控机制的不同，仍需求证。

　　根据该药生产商日本小野药品工业株式会社（以下称小野药品）的公开说明，截止到2018年11月7日，11例怀疑与Opdivo有因果关系的 “垂体功能障碍"（CTCAE分级4级或更严重)病例，具体包含3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌。虽然Opdivo引起这一事件的机制尚不清楚，但由于其具有增强免疫反应的作用，小野药品认为Opdivo的使用导致该事件的可能性不能被排除。

　　应日本厚生劳动省等部门的要求，小野药品在使用说明中对“严重副作用"一项做出增补。同时，通过在“其他副作用"中记录“垂体功能低下、垂体炎和血皮质激素减少"等事项以引起医疗专业人士的关注。

　　在肿瘤免疫疗法发展进程中，“O药"的诞生和在中国落地是备受关注的事件。2014年7月，“O药"由日本厚生劳动省批准，用于不可切除的黑色素瘤。同年12月和次年7月，Opdivo又先后获美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药物管理局（EMA）批准上市。

　　2018年6月15日，Opdivo正式获中国国家药品监督管理局批准上市，被视为中国开启免疫肿瘤治疗新时代的原点。加之日本免疫学家本庶佑因研发Opdivo获颁2018年度诺贝尔生理学和医学奖，Opdivo的疗效受到新一轮的追捧。

　　自Opdivo上市后，另有两款针对同一靶点的肿瘤免疫药物先后上市，分别为默沙东的Keytruda，以及赛诺菲与再生元合作研发的Libtayo。中国也有多个生物医药公司加入研发生产PD-1药物的阵营中。同时，为争夺市场，国产PD-1与进口药物已打响“价格战"。（详见《财新周刊》2019年第4期“国产肿瘤免疫药来了"）

致命免疫性炎症

　　Opdivo是全球第一个针对PD-1靶点的肿瘤免疫药物。PD-1是人体免疫细胞T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1特殊蛋白质，与PD-1结合，对T细胞产生抑制信号。1992年，本庶佑及其团队第一次发现PD-1，2014年，Opdivo获批上市。

　　但这种“广谱抗癌药"实则只能惠及少数肿瘤患者。现有数据表明，PD-1抑制剂的应答率约为20-30%，即仅有20-30%使用该药的患者在一定时期内能使肿瘤缩小达到预期值。

　　此外，Opdivo可激活免疫系统，这意味着在治疗当中，除肿瘤病灶区域外的其他器官也会不同程度地受到免疫系统激活的影响，或出现免疫性炎症。

　　Opdivo用药指南将免疫性炎症列入严重副作用，可能导致死亡。指南指出，免疫性炎症被指可能发生在任何时候，包括在治疗期间，甚至是治疗结束后。免疫性炎症的应对需要根据不良反应的严重程度来制定，永久停用或暂停相应免疫治疗药物，使用大剂量皮质类固醇，并在适当情况下启动激素替代治疗。当情况改善到不良反应等级1级或以下时，需要在至少一个月内逐渐减量至停药，而后可重新使用Opdivo，但仍存在免疫性炎症复发的问题。

　　Opdivo用药指南提出，免疫性炎症主要有免疫介导性肺炎、免疫介导性结肠炎、免疫介导性肝炎等七大类，根据临床试验结果显示，在接受Opdivo作为单一药物的患者中，各类免疫性炎症发生率在0.2%（3/1994）到9.0% (171/1994)之间，其中有致命性的免疫性炎症发生率小于1.0%。

　　而此次日本出现的“下垂体功能障碍"就属于免疫性炎症中的垂体炎，不良反应达到4级，按规定需要永久停药。

仍然畅销

　　免疫性炎症是包括Opdivo在内的PD-1抗体，以及PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗药物的共同挑战。其中最早引起关注的并非免疫性垂体炎，而是免疫性心肌炎。针对该副作用，2018年3月10日，《柳叶刀》杂志在专门发表了评论文章，提醒全球的医生和患者：要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎，这类副作用病死率极高，目前尚缺乏公认的、有效的治疗手段。

　　文章称，在发生该严重副作用的患者中，有46位患者去世，病死率高达46%。

　　本庶佑本人就曾对Opdivo的使用表现出相对谨慎的态度。据《朝日新闻》2018年10月6日的报道，本庶佑在演讲中表示，Opdivo效果目前并不十分明确，当务之急是要找到应对其副作用的办法。

　　但这些不良反应并没有降低肿瘤免疫药物的研发热度。由于PD-1抑制剂并不针对肿瘤本身，而是通过调节免疫系统治疗肿瘤，在多个癌种中被证明治疗有效，因此被称为“广谱抗癌药"。Opdivo目前在全球范围内已获批17项适应证，用于包括肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌在内的9个瘤种。

　　根据国际癌症研究中心发布的《2018年全球癌症统计数据》，2018年，全球新增癌症病例将达到1800多万人。按发病种类看，肺癌、女性乳腺癌、结肠直肠癌是全球发病率最高的三种癌症，其中肺癌和结肠直肠癌均是Opdivo适用的癌种，加上免疫治疗的热度，Opdivo一直稳居全球畅销药物前列。

　　由于其从原理上可以用于各类肿瘤治疗，适应证能够不断扩充，更被市场寄予厚望。

　　“Opdivo目前已在全球超过65个国家及地区获得批准，使用患者超过30万。"百时美施贵宝中国公司表示。2018年，Opdivo全球销售额共计75.7亿美元。与2017年57.63亿美元的销售额相比，增长31.4%。

　　百时美施贵宝2018年财报显示，Opdivo已成为其核心产品。百时美施贵宝全年实现总收入225.61亿美元，其中Opdivo实现67.35亿美元，几乎占到总收入的30%，并凭借36%的增幅占据所有产品销售增幅的榜首。

　　Opdivo的高销量体现了PD1/PDL1免疫治疗药物的广阔市场。根据咨询公司弗若斯特沙利文的估算，到2030年全球PD1/PDL1药物市场规模可以达到789亿美元，其中中国可以达到131亿美元。

　　2018年6月，Opdivo在中国获批，可用于治疗部分局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，此类患者需被检测出表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，且既往已接受过含铂方案化疗，但疾病仍然进展或不可耐受。

　　该适应证在中国的获批基于一项编号为“CheckMate-078"的大型III期临床试验，这是首个以中国患者为主的临床试验。试验一共入组504名患者，其中451名来自中国，中国患者占比近90%。另有45名来自俄罗斯，8名来自新加坡。

　　根据美国癌症研究协会上已发表的试验数据显示，与对照药多西他赛组相比，Opdivo在延长患者总生存期上获益显著（12个月VS 9.6个月），可降低死亡风险32%。百时美施贵宝在官网宣布，该试验安全性及有效性与国际大型多中心III期临床研究（CheckMate-017/-057）结果一致，东西方人群无显著差异。

　　而就在Opdivo上市一个月后，2018年7月，默沙东的PD-1药物Keytruda也在国内获批上市。截至目前，除上述两款进口药，君实生物的原研国产PD-1药物特瑞普利单抗、信达生物和礼来制药联手开发的信迪利单抗注射液，也分别批准用于晚期黑色素瘤治疗和晚期经典霍奇金淋巴瘤治疗。根据国家药监局审评中心数据，国内目前有十余家本土企业的PD-1药物仍处于临床试验阶段。

中国无类似不良反应？

　　中国目前尚未出现日本此次上报的不良反应。百时美施贵宝公司发表声明称：“截至目前，在中国卫生监管部门所批准的适应症范围内，未获悉类似潜在不良事件。"

　　其进一步补充道，脑垂体炎已作为罕见不良反应在中国获批适应证产品说明中写明，用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。

　　上海市一家三甲医院肿瘤科主任向财新记者表示，在国家批准Opdivo上市，且国内未获悉类似不良反应事件的情况下，此次事件并不会对国内患者用药产生影响。

　　不过，长期以来，中国药品不良反应监测都存在漏报及上报质量参差不齐等问题。目前，中国药品不良反应主要来自于医疗机构的上报，而不同医疗机构上报质量差异巨大。《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》显示，88%的药品不良反应是由医疗机构上报，仅有1.8%来自药品生产企业。而《中国药物警戒》杂志上2016年曾对比国外数据称，在美国，90%的药品不良反应报告来自于药品生产企业，日本这一数字也达到62.9%。

　　此外，还有多为学者撰文指出，中国新的和严重药品不良反应上报明显不足，存在“漏报"风险。至2017年，中国严重药品不良反应还不到全部报告的10%，而在发达国家，这一数字可达30%以上。

　　2018年9月，国家药监局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，该公告提出，要落实药品上市许可持有人，包括药品生产企业的不良反应监测主体责任，促进中国药品不良反应监测制度与国际接轨。

　　Opdivo目前仍在国内稳步推广。其定价本就不贵，目前还有“赠药"项目。规格为100mg/10ml的Opdivo定价为9260元，40mg/4ml规格定价为4591元，该定价仅为美国定价的一半，也显著低于日本、韩国、新加坡和香港等亚洲国家及地区。（详见财新网报道“独家 | 中国首个广谱抗癌药欲低价抢市场"）

　　而财新记者从中国癌症基金会官网获悉，为进一步增加中国大陆患者接受Opdivo治疗的可及性，2018年12月，中国癌症基金会和百时美施贵宝公司签署协议，合作开展“欧狄沃患者援助项目"。

　　目前，该项目已于今年3月开始接受患者申请，将根据申请者经济情况开放两套具体援助方案。一是针对符合医学标准的低收入患者，经指定医疗机构诊断，中国癌症基金会项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请每个周期的援助药品，获得最多4个周期的药品援助。在每个周期内，患者连续接受6次Opdivo治疗，如经医生评估还能继续使用该药并获益，即可获得后续最多7次治疗的免费药品援助。

　　如果患者体重按60kg算，一次治疗需使用1支100mg/10ml和2支40mg/4ml的Opdivo，共计18442元。加入援助项目后，意味着患者在1个周期内就可以节省110652元，若获得7次治疗则可节省129094元。

　　而针对“低保"贫困患者，经同样的医学标准鉴定和审核后，可按照项目要求和流程循环申请免费药品援助，直至完成最多两年药品援助或项目完全终止。

　　随着Opdivo在国内可及性及使用程度提高，更多潜在的副作用病例可能会出现，前述百时美施贵宝公司相关负责人向财新记者表示，他们将继续完善自身药物警戒系统并严格遵循中国相关法规要求，对药物不良事件进行收集、监测、评估和上报，以备必要时对药品说明书进行及时更新。