关键词：膝关节机械加载;;肥胖;;脂肪肝;;内质网应激;;自噬
摘 要：研究背景肥胖是多种原因导致的能量和代谢失衡性疾病,其特点为局部脂肪沉积过多。脂质类是人体内储能和供能的重要物质,同时也是生物膜的重要组成成分。脂肪代谢异常会引发一系列的疾病,包括动脉硬化,高脂血症,糖尿病,脂肪肝等。肝脏是人体内参与代谢的重要器官,当脂质代谢异常时,最常见的症状就是脂肪肝。根据世界卫生组织的数据,肥胖是世界范围内可预防的主要死亡原因,全球有20亿成人超重,6亿人患有肥胖症。绝经后的妇女比绝经前的妇女更容易患肥胖症,特别是腹腔内脂质沉积,她们对肥胖相关的代谢紊乱更敏感。而雌激素是女性抵抗肥胖和非酒精性脂肪肝的一种重要激素;动物实验也表明,卵巢切除后动物有较高的体重和脂肪组织。运动锻炼被认为是一种有效的减肥方法,除了能减轻体重之外,还可以改善心脏、肺和整体生活质量。值得注意的是,老年人或身体残障人士可能无法进行有效的运动锻炼,并且过度的活动可能会导致肌肉损伤和骨折的风险。膝关节机械加载是一种新型关节加载康复理疗方式,是将一定频率和大小的加载力侧向作用于滑膜关节而达到无创治疗效果的治疗方式。我们的前期研究结果表明,膝关节机械加载能够促进成骨细胞发育抑制破骨细胞生成,从而达到治疗骨科相关疾病,例如骨关节炎和骨质疏松。成骨细胞和脂肪细胞共同来源于间充质干细胞,尽管膝关节机械加载能够有效治疗骨科疾病,但是对于脂质代谢相关疾病的治疗作用并未见报道。研究目的为了进一步了解膝关节机械加载对肥胖的治疗作用及其相关机制,本实验采用高脂饮食诱导的肥胖和卵巢切除术模拟女性绝经后肥胖两种动物模型。分别探讨以下问题:膝关节机械加载能否代替主动运动治疗肥胖及肥胖相关的脂肪肝。此外,在观察以上治疗疗效的基础上,我们进一步探讨机械加载治疗的作用机制是否是通过肝脏内质网应激和自噬而起作用的。研究方法按随机数字表法将50只6周龄的C57BL/6雌性小鼠分为五组:对照组(SCD,n=6)、高脂组(HF,n=11)、高脂加载治疗组(HF+L,n=11)、卵巢切除组(HF+OVX,n=11)、卵巢切除加载治疗组(HF+OVX+L,n=11)。除SCD组外,小鼠进行假手术或双侧卵巢切除术并且保持高脂饮食。造模6周后,HF+L组和HF+OVX+L组小鼠进行6周膝关节加载治疗,其余三组进行假膝关节加载治疗。治疗方式采取双侧膝关节机械加载,加载频率为10Hz,加载力大小为2N,每天每侧膝关节3分钟,每周治疗5天,连续治疗6周。膝关节加载干预6周后,采集小鼠眼眶血液进行血脂分析,肝脏、腹股沟脂肪,肾周脂肪、子宫周脂肪称湿重记录。留取小鼠子宫周脂肪组织和肝脏组织进行组织学分析和western blot分析内质网应激和自噬相关蛋白的表达。研究结果膝关节机械加载显着降低了小鼠的体质量,肝脏重量和内脏脂肪组织的增加。全身体脂含量分析结果表明,机械加载有效降低了肥胖小鼠全身体脂含量。肝脏组织学结果表明,机械加载能够减少肝脏脂滴沉积,降低血清脂质水平从而减缓肝脏脂肪变性的严重程度。此外,肝脏组织western blot结果提示,机械加载下调与内质网应激有关的蛋白质的水平,同时也调节自噬相关蛋白质。膝关节机械加载能够逆转肥胖小鼠脂肪堆积和肥胖相关生化指标的改变。其抗肥胖机制可能与抑制内质网应激和促进自噬相关。
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