刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项肿瘤治疗药物研究的最新试验结果，与往届相比，中国研究在会上愈发受到关注，有16位来自中国大陆的学者以口头报告形式介绍了最新研究成果，覆盖肿瘤免疫药、靶向药等多种药物。

　　ESMO成立于1975年，是欧洲领先的肿瘤内科学专业组织，其每年举办的年会是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，汇聚了全球临床医生和研究人员，分享全球肿瘤学研究和药物研发最新进展。

　　本次ESMO年会上，肿瘤免疫药物PD-1/PD-L1在不同适应证中的应用仍是研究热点，PD-1联合用药研究成果是各家报告的重点内容。除Opdivo（纳武利尤单抗）、Keytruda（帕博利珠单抗）、Imfinzi（度伐利尤单抗）等进口PD-1外，中国企业研发的信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗也报告了联合用药研究进展。

　　君实生物CEO李宁认为，目前PD-1单药有效率偏低，而联合用药，比如PD-1药物和化疗、靶向药等联合研究有望提高免疫治疗的有效率。他认为，联合用药的标准，一是安全性可以接受；二是机制上互补可增强疗效。

　　不过，从公布的研究成果看，PD-1/PD-L1在不同癌种中的应用仍处于探索阶段，联合用药方向尚不十分明确。李宁表示，每一款PD-1/PD-L1产品都是不同的，它们在各个适应证上的效果也可能会不同，由于目前这些产品在各项适应证上尚未获得完整的数据，因此各家都在积极地进行临床试验，最终效果如何，还是要靠数据说话。

激战大癌种，国产PD-1抗肺癌有突破

　　在所有癌种中，肺癌患者人数众多。在本次ESMO年会中，肺癌也成为各PD-1竞争的重点。两款中国企业研发的PD-1报告了肺癌治疗的研究成果，分别为信达生物研发的信迪利单抗和百济神州研发的替雷利珠单抗。

　　信达生物和美国药企礼来制药共同公布的针对信迪利单抗的ORIENT-12研究结果显示，信迪利单抗联合化疗和安慰剂对照组的中位PFS（指无进展生存期，PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长）分别为5.5个月和4.9个月。与现有化疗方案对比，信迪利单抗联合化疗显示出更长生存获益。目前，信迪利单抗在中国获批用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗。

　　ORIENT-12主要研究者、同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任医师周彩存称，国内外目前推荐的肺鳞癌患者的一线用药为PD-1单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类，但紫杉醇治疗最常见的副作用之一为脱发，许多中国患者难以接受，因此中国肺鳞癌患者的常用化疗方案是吉西他滨+铂类，信迪利单抗联合吉西他滨+铂类的治疗方案研究正是基于国内患者的实际需求开展。

　　百济神州则公布了国产PD-1替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的研究成果。在一项名为RATIONALE 304的临床试验中，334例受试者按照2：1随机入组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗药物治疗或仅用化疗药物。经独立评审委员会评估，替雷利珠单抗组中位PFS为9.7个月，仅化疗组的中位PFS为7.6个月，替雷利珠单抗联合化疗效果显著。

　　目前，替雷利珠单抗在中国获批用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，以及获批用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　阿斯利康研发的进口PD-L1药物Imfinzi公布的一项III期不可切除的非小细胞肺癌研究成果示，放化疗之后，Imfinzi治疗组的四年总生存率约为49.6%，安慰剂组是36.3％。Imfinzi组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为47.5个月和29.1个月。Imfinzi于2019年12月9日在中国获批上市，获批的适应证为治疗同步放化疗后未出现进展的、不可手术切除的III期非小细胞肺癌。

联合用药突破消化道肿瘤

　　除肺癌外，本次ESMO中多个PD-1药物报告了消化道肿瘤的研究成果，尤以胃癌、食管癌和肝内胆管细胞癌受到关注。

　　此前，许多PD-1药物在胃癌适应证拓展上接连遭遇失败，而本次ESMO年会上，首个在中国上市的PD-1药物Opdivo公布的一线联合治疗胃癌的结果显示，在所有受试患者中，Opdivo联合化疗能将患者死亡风险降低20%。

　　Keytruda公布的一线联合治疗局部晚期或转移性食管癌的研究结果显示，Keytruda组合疗法与传统化疗相比，能将患者死亡风险降低27%，患者中位总生存期达到12.4个月，化疗组这一数值仅为9.8个月。

　　另一国产PD-1特瑞普利单抗也公布了多个消化道肿瘤早期临床研究结果，包括结直肠癌、食管癌、胆道肿瘤和肝内胆管细胞癌。特瑞普利单抗于2018年7月在中国上市，是中国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获批的第一个适应证为既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤治疗。9月，其鼻咽癌治疗获得美国食品药品监督管理局突破性疗法认定。

　　结直肠癌上，特瑞普利单抗联合靶向药瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌，总生存期达15.5个月，可评估患者的客观缓解率（ORR）为15.2％，疾病控制率（DCR）为36.4％。

　　胆道肿瘤方面，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗34名患者中，20.6％患者部分缓解（PR），64.7％疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为85.3％。食管鳞癌方面，特瑞普利单抗联合化疗能让已接受手术患者的主要病理缓解达50%，对全部患者的影像学评估中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）达79.17％和100％。

　　此外，在肝内胆管细胞癌方面，特瑞普利单抗联合仑伐替尼、Gemox化疗一线治疗的患者客观缓解率为80％，1例患者获得完全缓解。此外，2例局部转移患者经过联合治疗后临床分期降级，接受了根治性手术治疗，或提示该疗法可让晚期患者由不可手术转化为可手术。

小分子靶向药竞争激烈

　　尽管PD-1/PD-L1研究是近年来药物研发热点，小分子靶向药物研发也未被忽视，本次ESMO中多个靶向药物发布最新研究成果。

　　奥西替尼是阿斯利康研发的第三代非小细胞肺癌治疗靶向药物，适用于有EGFR突变且既往耐药的NSCLC患者，于2017年在中国上市。ESMO中，奥西替尼发布早期肺癌辅助治疗研究结果，数据显示有一定疗效。

　　在随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床试验ADAURA中，682例患者接受奥希替尼（n=339）或安慰剂（n=343）治疗，持续3年或直至疾病复发。结果显示，奥希替尼辅助治疗组较安慰剂组有更少患者出现了复发或死亡（11% vs46%）。在已出现疾病复发的患者中，奥希替尼组中有38%的患者出现了转移性复发，而安慰剂组为61%。奥希替尼可降低中枢神经系统复发或死亡风险82%。此外，一项事后分析提示，在既往未出现其他部位复发的患者中，接受奥希替尼治疗的患者18个月时出现脑部疾病复发的估算几率低于1%，而安慰剂组为9%。

　　礼来制药方面披露了阿贝西利治疗高危早期乳腺癌的研究数据。这是一种针对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。随机、开放标签的多中心III期临床研究monarchE数据显示，5637例淋巴结阳性的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的高危早期乳腺癌患者，按1：1随机入组，分别接受阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗（ET）或单纯标准辅助内分泌治疗，结果显示，阿贝西利联合标准辅助ET，较单独使用标准辅助ET，降低了乳腺癌复发风险25%。不过，该研究目前总生存期（OS）结果尚不成熟，预计研究于2027年6月完成，礼来制药将于2020年底前向监管机构递交monarchE的研究结果。

　　另有三项卵巢癌研究结果引发关注。其一是百济神州在研药物帕米帕利，用于治疗治疗晚期卵巢癌（OC）、输卵管癌或原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的I/II期临床试验。

　　113例既往接受过至少两项标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性OC（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性II期部分，其中包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者（队列2）。研究结果显示，队列1中的PSOC患者客观缓解率（ORR）为64.6%，包括8例完全缓解及45例部分缓解；队列2中的PROC患者客观缓解率为31.6%，包括6例部分缓解。

　　帕米帕利目前正作为单一疗法或与其他药物联用治疗多种恶性实体瘤进行全球临床开发，其用于治疗卵巢癌的新药上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理。

　　另一卵巢癌研究结果来自再鼎医药已上市药物尼拉帕利，用于治疗含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（统称卵巢癌）中国患者。

　　在III期随机、双盲、安慰剂对照研究NORA研究中，265名患者以2:1的比例随机分组接受尼拉帕利或安慰剂。结果表明，相较于安慰剂，在整体人群中接受尼拉帕利维持治疗，可降低68%疾病进展或死亡风险。

　　2019年12，尼拉帕利在中国获批作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者维持治疗。2020年9月，尼拉帕利用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

　　阿斯利康研发的奥拉帕利亦发布卵巢癌研究成果。根据III期SOLO-1临床研究结果，在先前接受初始标准含铂化疗后达到完全或部分缓解新诊断的BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗中，奥拉帕利降低了67%的疾病进展或死亡风险，并将中位疾病无进展生存期提升至56.0个月，而安慰剂组的中位疾病无进展生存期仅为13.8个月。

　　奥拉帕利是阿斯利康研发的PARP抑制剂，于2018年8月在中国获批上市，2019年11月被纳入医保目录。