在经历了多年的沉寂后，随着 2018 年 FDA 对于 siRNA 药物 Patisiran 的批 准上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元。RNA 药物的特点在于它们可 以直接与 mRNA 结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用 于治疗 Kras 等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放 大生产。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变 革，以 siRNA 领域领先的公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，一旦克服毒 副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法的药物反而会变得 相对简单。

1、 自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明 ........4

1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明... 4

1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世....... 7

2、 RNAi 目前认知的作用机理 ..........10

2.1 siRNA 的作用机制 ........ 10

2.2 miRNA 的作用机制 ....... 11

2.3 piRNA 的作用机制 ........ 12

2.4 反义核酸 ASO .......... 12

2.5 其他小 RNA 研发热点 .... 13

3、 序列选择-小核酸药物研发的重要因素..14

4、 化学修饰-小核酸药物的基础.........16

4.1 磷酸骨架修饰........... 16

4.2 核糖部分修饰........... 17

4.3 碱基修饰... 18

5、 载体系统——RNAi 给药的重中之重 ....19

5.1 RNAi 给药的挑战......... 19

5.2 脂质体和类脂质纳米颗粒. 21

5.3 典型脂质体 RNAi 药物介绍 ........... 24

5.4 GalNAc 递送系统-肝细胞靶向极佳的递送系统 ........ 28

5.5 胞外囊泡递送系统....... 31

5.6 各类递送系统比较....... 32

6、 他山之石——黑石 20 亿美元投资 RNAi，行业黄金岁月即将到来 ......32

7、 投资建议 ...........34

7.1 白橡树海昶生物......... 35

7.2 苏州瑞博... 36

7.3 saRNA 药物公司--中美瑞康  37

8、 风险提示 ...........38