不管是小分子化药，还是大分子单抗，它们结合靶点蛋白的分子都基于 三维空间上构象的契合，这就会导致药物的筛选过程是高度非标准化 的，有时候甚至会带有偶然的运气成分。小核酸药物的开发则完全不同， 原则上只需要针对小核酸药物的基因开发合适的序列，就可以开发成为 新的药物。这一设计过程避免了研发过程中的盲目性，一旦确定了小核 酸药物的靶标序列后，其筛选流程相对较快，耗时明显更短，而且小核 酸药物的生物特异性也是非常高的。

1、 小核酸药物概述—引领生物医药变革...... 5

1.1 向阳花木易为春，小核酸药物优势显著...5

1.2 小核酸药物的发展现状....... 7

2、 小核酸药物的作用机理与研发趋势..9

2.1 ASO 与 siRNA 药物作用机理 9

2.2 ASO 与 siRNA 的管线研发现状.... 10

2.3 小核酸药物化学修饰发展趋势... 12

2.4 小核酸药物递送系统发展概况... 14

2.4.1 阳离子脂质体(LNP)递送系统....15

2.4.2 GalNAc 技术....... 15

3、 反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析....... 16

3.1 Fomivirsen—开创 ASO 药物之先河16

3.2 Mipomersen—降脂领域第一款 ASO 药物...18

3.3 Eteplisen—争议中前行的 ASO 药物.20

3.4 Nusinersen—第一款重磅炸弹... 22

3.5 Inotersen—商业化上落于下风.24

3.6 Volanesoren—静待继续开花结果...27

3.7 Golodirsen 与 Viltolarsen—后续值得关注...29

3.8 ASO 成功的关键因素.... 30

4、 siRNA 药物—每一部分都匠心独具...31

4.1 Patisiran-基于脂质体 LNP,实现 siRNA 药物零的突破..31

4.1.1 核酸的化学修饰 31

4.1.2 脂质体 LNP 递送系统 33

4.1.3 临床疗效.... 35

4.1.4 专利情况.... 36

4.1.5 Patisiran 商业化成功..... 37

4.2 Givosiran—GalNAc 大放光彩.... 37

4.2.1 GalNAc 递送系统....... 38

4.2.2 临床疗效.... 39

4.2.3 专利情况.... 40

4.3 Inclisiran——进军慢病领域... 41

4.3.1 Inclisiran 作用机理....... 41

4.3.2 Inclisiran 临床疗效....... 42

4.3.3 Inclisiran 意义重大....... 43

4.4 siRNA 发展总结.... 43

5、 他山之石——国外小核酸领域头部企业. 43

5.1 Alnylam——行业坚守者..... 43

5.2 Ionis——小核酸行业的先驱..... 46

5.3 Sarepta——深耕 DMD 领域. 47

5.4 Arrowhead-专注主动靶向递送... 49

5.5 White Oak Group——肿瘤领域的新型脂质体递送系统.50

6、 投资建议...... 51

6.1 苏州瑞博....... 51

6.2 海昶生物....... 52

6.3 圣诺制药....... 53

6.4 中美瑞康....... 54